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氫氣（H?）的遞送在精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)方面的潛力日益受到認(rèn)可，其主要通過抗氧化作用、調(diào)節(jié)炎癥因子、抑制細(xì)胞凋亡等多種途徑發(fā)揮作用。這些作用有助于維持免疫系統(tǒng)的平衡與功能，凸顯了H?在多種炎癥性疾病中的治療前景。然而，目前仍存在兩個(gè)關(guān)鍵問題尚未解決：H?免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機(jī)制尚不明確，且缺乏精準(zhǔn)的檢測(cè)方法來闡明體內(nèi)劑量 - 療效關(guān)系。由于以往的綜述側(cè)重于開發(fā)用于H?遞送的納米材料，往往忽視了對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的分析，也未能更新檢測(cè)方法。為填補(bǔ)這些空白，本綜述探討了H?的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、最新檢測(cè)方法以及先進(jìn)H?遞送系統(tǒng)的分類與應(yīng)用，旨在加深對(duì)利用其特性進(jìn)行精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)策略的理解。

Li G, Cui H, Fan R, Liu G, Hou Z, Zhang Y, Che X, Wang T, Wei H, Li P. Delivery of Molecular Hydrogen for Precision Immunomodulation: Mechanisms, Detection Methods, and Applications. Adv Sci (Weinh). 2025 Jul 6:e00283. doi: 10.1002/advs.202500283. Epub ahead of print. PMID: 40619605.

1 引言

氫是自然界中最簡單且分布最廣泛的元素，也是人體中含量最豐富的元素之一[1]。近年來的研究日益表明，氫（H?）作為一種新型氣態(tài)信號(hào)分子，具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，包括抗凋亡、和選擇性抗氧化反應(yīng)[2,3]。與一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氫（H?S）等其他“明星”氣態(tài)信號(hào)分子相比[4-7]，H?即使在高濃度下也無細(xì)胞毒性，且具有優(yōu)異的生物安全性，使其成為吸引力的治療應(yīng)用候選者，尤其在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)方面[8,9]。H?的治療潛力最早在1975年被注意到，當(dāng)時(shí)Dole等人報(bào)道高壓H?通過其抗氧化特性抑制小鼠皮膚腫瘤的生長[10]。然而，由于高壓H?存在潛在安全隱患，加之技術(shù)不夠發(fā)達(dá)，這一初步發(fā)現(xiàn)并未受到廣泛關(guān)注。1996年，David Jones提出H?可以中和炎癥細(xì)胞攻擊病原體時(shí)產(chǎn)生的羥基自由基（·OH），且不會(huì)對(duì)人體造成毒性[11]。盡管這一假設(shè)最初只是推測(cè)，但在2007年得到了證實(shí)，研究表明H?能選擇性清除有害自由基，從而減輕炎癥和缺血再灌注損傷[12]。在這些早期研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，更多近期研究強(qiáng)調(diào)了H?在治療多種免疫相關(guān)疾病方面的潛力，包括關(guān)節(jié)炎、慢性傷口、心血管疾病、結(jié)腸炎癥和肝炎等[13]。

盡管關(guān)于H?的免疫調(diào)節(jié)潛力已有令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但由于給藥方面的挑戰(zhàn)，其有效的臨床應(yīng)用仍然有限。目前的方法包括直接吸入H?、飲用富氫水以及注射H?飽和鹽水[14,15]。此外，氫水浴、凝膠和貼片已被探索用于皮膚炎癥等局部病癥[16]。然而，這些方法存在諸如H?負(fù)載量低、難以實(shí)現(xiàn)向深部組織病變的可控遞送以及無法長期維持治療濃度等局限性[17]。納米技術(shù)通過利用納米材料開發(fā)精準(zhǔn)且靶向的H?遞送系統(tǒng)，徹底改變了H?遞送領(lǐng)域[18]。自2017年以來，封裝H?生成催化劑的光子驅(qū)動(dòng)納米反應(yīng)器已被用于局部提高H?濃度，降低炎癥誘導(dǎo)的爪水腫小鼠體內(nèi)的活性氧（ROS）水平和促炎因子[19]。H?遞送納米材料的不斷發(fā)展，使得精確控制H?的濃度、作用時(shí)間和作用部位成為可能。這確保了靶部位的持續(xù)治療水平，最大限度地減少了脫靶效應(yīng)，并提高了H?遞送在免疫調(diào)節(jié)中的整體療效。

盡管已取得重大進(jìn)展，但H?調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的潛在機(jī)制仍未完全明確。此外，由于H?分子體積小、極性低且組織穿透能力強(qiáng)，它可以快速穿過大多數(shù)藥物無法透過的血腦屏障等屏障[20,21]。因此，體內(nèi)H?的檢測(cè)對(duì)于了解其生物學(xué)效應(yīng)、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、靶向行為以及劑量與療效的關(guān)系至關(guān)重要[22]。然而，現(xiàn)有綜述主要側(cè)重于H?遞送材料的開發(fā)，往往忽視了對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的分析，也未能更新檢測(cè)方法。為填補(bǔ)這些空白，本綜述旨在探討H?的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、檢測(cè)方法的最新進(jìn)展以及先進(jìn)H?遞送系統(tǒng)的分類與應(yīng)用，以加深對(duì)基于H?遞送的精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)策略的理解（圖1）。

圖1 用于免疫調(diào)節(jié)的H?遞送示意圖

2 H?的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

炎癥與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，氧化應(yīng)激對(duì)免疫反應(yīng)有顯著影響[23]。一方面，炎癥可引發(fā)細(xì)胞衰老并釋放活性氧（ROS），過量的ROS會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激[24,25]。另一方面，ROS通過上調(diào)核因子κB（NF - κB）信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）等促炎因子的合成[26]。這些促炎因子激活三磷酸核苷酸（NADPH）氧化酶的表達(dá)，從而促進(jìn)NADPH合成ROS，進(jìn)一步加劇體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[27,28]。研究表明，H?在減輕氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[29]。2007年，Ohsawa等人發(fā)現(xiàn)H?可以選擇性清除細(xì)胞中的·OH和過氧亞硝酸鹽（ONOO?）等強(qiáng)氧化劑，減輕對(duì)蛋白質(zhì)、DNA等的氧化損傷，且不影響其他生物活性ROS[12]。此后，許多研究都聚焦于H?的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制[30]。然而，由于H?的水溶性低（1.6 ppm）且活化能高，H?與·OH和ONOO?的直接反應(yīng)效率較低[22]。因此，研究人員推測(cè)體內(nèi)存在催化H?相關(guān)反應(yīng)的酶。2022年，何 Qianjun 設(shè)計(jì)了游離和蛋白質(zhì)限制的鐵卟啉，通過催化氫化選擇性中和劇毒的·OH，從而介導(dǎo)H?的抗氧化、和抗衰老作用。在缺氧微環(huán)境（如腫瘤缺氧區(qū)域）中，鐵卟啉通過催化氫化將CO?還原為CO，進(jìn)而原位介導(dǎo)CO信號(hào)通路，最終實(shí)現(xiàn)和免疫調(diào)節(jié)等治療效果[31]。這項(xiàng)研究提出并證實(shí)了鐵卟啉作為H?的生物靶點(diǎn)，同時(shí)闡明了其對(duì)線粒體的調(diào)節(jié)作用以及對(duì)免疫調(diào)節(jié)的系統(tǒng)影響。

H?通過相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá)。大量研究表明，H?可通過減少TNF - α、白細(xì)胞介素 - 1β（IL - 1β）、白細(xì)胞介素 - 6（IL - 6）、干擾素 - γ（INF - γ）、細(xì)胞間黏附分子 - 1（ICAM - 1）和高遷移率族蛋白1（HMGB - 1）等促炎因子的釋放，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 - 10（IL - 10）來減輕炎癥[13,19,32,33]。此外，有研究表明H?可通過激活Nrf2/HO - 1信號(hào)通路減輕膿毒癥中的過度炎癥反應(yīng)并減少內(nèi)皮損傷[34]。Cardinal等人進(jìn)一步報(bào)道，H?通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路抑制促炎因子的產(chǎn)生，從而減輕腎移植的炎癥反應(yīng)[35]。除了經(jīng)典的炎癥模型外，近期研究表明H?在神經(jīng)退行性疾病背景下可調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。例如，He等人的研究顯示，在斑馬魚阿爾茨海默病模型中，富氫水顯著減輕氧化應(yīng)激，減少神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子（如TNF - α、IL - 6、IL - 1β），并恢復(fù)腸道菌群組成，從而凸顯了H?在腸 - 腦軸中的免疫調(diào)節(jié)作用[36,37]。

同時(shí)，H?對(duì)自噬的調(diào)節(jié)具有情境依賴性，H?促進(jìn)或抑制自噬取決于組織類型、疾病狀態(tài)和信號(hào)通路激活等因素。在心肌細(xì)胞肥大模型中，H?抑制過度自噬以防止病理性重塑[38]。同樣，在脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷中，H?飽和鹽水通過ROS/AMPK/mTOR信號(hào)通路抑制過度激活的自噬，減輕組織損傷[39]。相反，在肺癌細(xì)胞中，H?通過抑制STAT3/Bcl2信號(hào)增強(qiáng)凋亡和自噬，有趣的是，抑制自噬進(jìn)一步放大了H?的促凋亡作用[40]。此外，越來越多的證據(jù)表明，H?通過顯著降低Bax、caspase 3和caspase 9等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，在正常組織中發(fā)揮抗凋亡作用[41]。然而，H?調(diào)節(jié)這些蛋白表達(dá)的確切信號(hào)通路仍不清楚。此外，H?是否通過影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能來干擾凋亡過程也仍不確定。

盡管取得了這些顯著進(jìn)展，但關(guān)于H?介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制仍存在幾個(gè)關(guān)鍵問題。例如，除了已知的對(duì)氧化應(yīng)激和凋亡相關(guān)蛋白的影響外，H?是否還有其他分子靶點(diǎn)，以及NO或H?S等其他氣態(tài)信號(hào)分子是否能通過催化或信號(hào)通路發(fā)揮類似的下游效應(yīng)，目前仍不清楚。此外，需要實(shí)驗(yàn)證據(jù)來闡明H?是否能干擾涉及鐵/錳/鋅卟啉的類芬頓反應(yīng)，從而阻止免疫相關(guān)疾病的進(jìn)展[31]。另外，盡管已知四種氣態(tài)信號(hào)分子（H?、NO、CO和H?S）均能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，但專門研究H?與其他NO和H?S之間相互作用的研究仍然非常有限。鑒于它們存在重疊的信號(hào)通路，如NF - κB和MAPK，協(xié)同和拮抗相互作用在生物學(xué)上都是合理的。例如，已表明NO和H?S可協(xié)調(diào)血管反應(yīng)和血壓調(diào)節(jié)，而初步研究表明H?和CO之間可能存在相互作用[42]。相比之下，H?與NO或H?S之間的直接相互作用在很大程度上仍未被探索。這些空白指出了未來研究的重要方向，以便更好地理解氣態(tài)信號(hào)分子如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。未來的研究需要闡明這些機(jī)制的相對(duì)貢獻(xiàn)，并更好地理解H?介導(dǎo)其免疫調(diào)節(jié)作用的分子途徑。